Ledit Ulysses promet de vous expliquer pourquoi il a refusé le boulot, à condition que vous acceptiez un dernier voyage dans les périlleux canyons de la Ligne de partage, un paysage déchiré par les séismes et les violentes tempêtes. À vous d'accepter ou non cette mission.

La route menant à la Ligne de partage est longue et dangereuse, et des rares personnes s'étant risquées à l'arpenter, aucune n'est revenue. Trouver les réponses à votre passé vaut-il vraiment cette peine ? Prenez tout votre équipement, tout votre arsenal, mais laissez vos compagnons… il s'agit là d'un chemin que vous devez emprunter seul.

Nouvel environnement - Traversez les paysages torturés de la Ligne de partage, région déchirée par les ouragans et les séismes, à la recherche d'Ulysses, le premier Courrier Six. Canyons délabrés, silos à missiles abandonnés, bases militaires et villes détruites vous attendent.

Nouveaux ennemis - Affrontez les tunneliers, les violents Hommes-Stigmates et Ulysses lui-même !

Nouvelles armes - Une série de nouvelles armes va accompagner cette dangereuse aventure, notamment le lance-roquettes « Lueur rouge », un détonateur laser permettant de faire exploser les missiles abandonnés, disséminés dans tout l'environnement, ainsi qu'un éventail d'obus datant d'avant-guerre : fusées de détresse, charges en sacoche et mitrailleuses d'épaule.

Nouvelles aptitudes - Lonesome Road augmente le niveau maximum de 5 et inclut une gamme de nouvelles aptitudes et recettes, comme les Stimpaks auto-injecteurs, le breuvage amer et le garrot à venin.