ในเกมสยองขวัญแนวเอาชีวิตรอดมุมมองบุคคลที่สามที่ขับเคลื่อนโดยเรื่องเล่าซึ่งเกิดขึ้นในอีก 300 ปีข้างหน้า ผู้เล่นจะได้สวมบทบาทเป็น Jacob Lee เหยื่อแห่งโชคชะตาที่ถูกโยนเข้าไปใน Black Iron Prison คุกที่มีระบบรักษาความปลอดภัยขั้นสูงสุด ตั้งอยู่บนดวงจันทร์ของดาวพฤหัสบดีที่ชื่อว่า Callisto เมื่อนักโทษเริ่มแปลงร่างเป็นสัตว์ประหลาด ความโกลาหลในคุกก็เริ่มต้นขึ้น Jacob ต้องต่อสู้ในแบบของเขาเพื่อเอาชีวิตรอด และหนีจากคุก Black Iron Prison อย่างปลอดภัย ขณะที่ต้องเปิดเผยความลับอันมืดทะมึนและน่าสะพรึงกลัวที่ฝังอยู่ใต้พื้นผิวของ Callisto

The Callisto Protocol เป็นเกมสยองขวัญแนวเอาชีวิตรอดเจนเนอเรชันถัดไปที่มาจากแนวคิดของ Glen Schofield การผสมผสานระหว่างบรรยากาศ ความตึงเครียด และความโหดร้ายกับช่วงเวลาอันน่าสะพรึงกลัวของความสิ้นหวัง และมนุษยธรรม The Callisto Protocol จะนำผู้เล่นดื่มด่ำไปกับเรื่องราวที่ตื่นเต้นเร้าใจ ซึ่งมีความน่าสะพรึงกลัวที่ไม่อาจบรรยายได้แฝงตัวอยู่ทั่วทุกมุม

เรื่องราวเกิดขึ้นในปี 2320 บนดวงจันทร์ดวงจันทร์ดับแสงของดาวพฤหัสบดีที่ชื่อว่า Callisto ใน The Callisto Protocol ผู้เล่นจะได้สวมบทเป็น Jacob Lee ผู้ต้องขังในคุก Black Iron Prison เมื่อเกิดการระบาดของโรคอย่างลึกลับ ส่งผลให้เกิดความโกลาหลบนดวงจันทร์ Jacob ต้องเผชิญกับความกลัวที่มืดมนที่สุดในการเอาชนะสิ่งมีชีวิตที่กระหายเลือด ซึ่งสะกดรอยตามเขา ในขณะที่เขาไขปริศนาอันดำมืดในใจกลางของ United Jupiter Company อันทรงพลัง

The Callisto Protocol ท้าทายผู้เล่นให้ฝึกฟรือผสมผสานการต่อสู้แบบประชิดตัว และการต่อสู้ระยะไกลที่น่าตื่นเต้นให้ช่ำชอง รวมถึงการใช้อาวุธแรงโน้มถ่วงที่ไม่เหมือนใคร ซึ่งครั้งนึงผู้คุม Black Iron เคยใช้เพื่อควบคุมผู้ต้องขังในคุก ผู้เล่นจะถูกบังคับให้เข้าใกล้และประชิดตัวคู่ต่อสู้ สับแขน ระเบิดขา และใช้ทุกสิ่งที่มีอยู่อย่างสร้างสรรค์เพื่อเอาชีวิตรอดจากการเผชิญหน้ากันในแต่ละครั้ง

หนึ่งในสภาพแวดล้อมที่ไม่เป็นมิตรที่สุด แยกตัวห่างไกลที่สุดในจักรวาล Callisto ปรากฏตัวขึ้นเหนือการต่อสู้ที่สิ้นหวังเพื่อเอาชีวิตรอดของ Jacob ผู้เล่นไม่เพียงแค่ต่อสู้กับความน่าสะพรึงกลัวของคุก Black Iron Prison เท่านั้น แต่ยังต้องเปิดเผยความลับที่ซ่อนเร้นไว้ยาวนานหลายศตวรรษซึ่งสร้างภัยพิบัติให้กับดวงจันทร์ที่ดับแสงมาอย่างยาวนานของดาวพฤหัสบดี ทั้งด้านบนและด้านล่างของพื้นผิว